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常見問題
常見問題
2019年1月14日，國家食藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心發(fā)布公開征求《關(guān)于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)警示》意見的通知。
通知顯示，近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺（NDMA）和N-亞硝基二乙胺（NDEA） 雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)。
同時(shí)，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性（“關(guān)注隊(duì)列”）的物質(zhì)，因此該類化合物應(yīng)在藥品中予以嚴(yán)格控制。
對(duì)此，藥審中心在文獻(xiàn)調(diào)研和反應(yīng)機(jī)理分析的基礎(chǔ)上，組織起草了《關(guān)于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)警示》，擬為原料藥研究和生產(chǎn)中存在生產(chǎn)亞硝胺類化合物風(fēng)險(xiǎn)的情況提供技術(shù)參考，現(xiàn)向社會(huì)各界公開征求意見。
公開資料顯示，纈沙坦是一款抗高血壓類藥物，主要用于治療高血壓患者，以減少心臟病發(fā)作和中風(fēng)等并發(fā)癥，也用于心力衰竭或近期心臟病發(fā)作的患者。
早在2018年7月6日，華海藥業(yè)就發(fā)布公告稱，其在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)，并在檢出該雜質(zhì)后立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，啟動(dòng)了主動(dòng)召回的措施。截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國內(nèi)所有原料藥召回工作。
國藥監(jiān)局對(duì)此表示，NDMA屬于2A類致癌物（即動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分，人體可能致癌但證據(jù)有限），日常生活中都可能接觸這種物質(zhì)（例如腌制食品），分析此次涉事藥物不會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)，但出于健康考慮，應(yīng)采取停止銷售、召回等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
隨后，國藥監(jiān)局組織專家開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日頂多攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算）。
國家相關(guān)公告指出，使用含有NDMA雜質(zhì)的纈沙坦制劑產(chǎn)品的患者不會(huì)有嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，但長期使用可能會(huì)使癌癥風(fēng)險(xiǎn)略有增加。因此，加強(qiáng)原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)警示至關(guān)重要。
此次通知中要求，研究和生產(chǎn)過程中應(yīng)參考ICH M7指南的相關(guān)要求，從工藝分析、雜質(zhì)控制和清除策略、質(zhì)量研究以及雜質(zhì)限度制定等各方面，整體控制原料藥和制劑中與亞硝胺類化合物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。
例如，擬進(jìn)行開發(fā)或研究開發(fā)中的原料藥工藝存在生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)，藥企應(yīng)先分析亞硝酸鹽，以及可能形成亞硝胺類雜質(zhì)的相關(guān)試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝酸胺類化合物的生產(chǎn)工藝。
使用時(shí)，則須根據(jù)工藝路線分析后續(xù)可能生成的亞硝胺類化合物結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化工藝，增加適宜的雜質(zhì)清除步驟，制定詳細(xì)的過程控制策略，使得生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的去除。
對(duì)于已上市的原料藥，如發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行生產(chǎn)工藝中存在生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)，藥企應(yīng)及時(shí)展開相關(guān)研究，重新評(píng)估工藝的合理性，制定相關(guān)的控制策略和標(biāo)準(zhǔn)。
應(yīng)選擇具有較高靈敏度的測試方法（如GC-MS、HPLC-MS等）對(duì)亞硝胺類化合物進(jìn)行檢測和控制，并采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證，使得亞硝胺類化合物能夠準(zhǔn)確的檢出。
制劑生產(chǎn)企業(yè)在確定原料藥供應(yīng)商時(shí)，也應(yīng)與原料藥供應(yīng)商進(jìn)行溝通，控制潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)原料藥的質(zhì)量控制符合要求后，方能用于制劑的生產(chǎn)。
通知顯示，近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺（NDMA）和N-亞硝基二乙胺（NDEA） 雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)。
同時(shí)，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性（“關(guān)注隊(duì)列”）的物質(zhì)，因此該類化合物應(yīng)在藥品中予以嚴(yán)格控制。
對(duì)此，藥審中心在文獻(xiàn)調(diào)研和反應(yīng)機(jī)理分析的基礎(chǔ)上，組織起草了《關(guān)于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)警示》，擬為原料藥研究和生產(chǎn)中存在生產(chǎn)亞硝胺類化合物風(fēng)險(xiǎn)的情況提供技術(shù)參考，現(xiàn)向社會(huì)各界公開征求意見。
公開資料顯示，纈沙坦是一款抗高血壓類藥物，主要用于治療高血壓患者，以減少心臟病發(fā)作和中風(fēng)等并發(fā)癥，也用于心力衰竭或近期心臟病發(fā)作的患者。
早在2018年7月6日，華海藥業(yè)就發(fā)布公告稱，其在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)，并在檢出該雜質(zhì)后立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，啟動(dòng)了主動(dòng)召回的措施。截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國內(nèi)所有原料藥召回工作。
國藥監(jiān)局對(duì)此表示，NDMA屬于2A類致癌物（即動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分，人體可能致癌但證據(jù)有限），日常生活中都可能接觸這種物質(zhì)（例如腌制食品），分析此次涉事藥物不會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)，但出于健康考慮，應(yīng)采取停止銷售、召回等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
隨后，國藥監(jiān)局組織專家開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日頂多攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算）。
國家相關(guān)公告指出，使用含有NDMA雜質(zhì)的纈沙坦制劑產(chǎn)品的患者不會(huì)有嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，但長期使用可能會(huì)使癌癥風(fēng)險(xiǎn)略有增加。因此，加強(qiáng)原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)警示至關(guān)重要。
此次通知中要求，研究和生產(chǎn)過程中應(yīng)參考ICH M7指南的相關(guān)要求，從工藝分析、雜質(zhì)控制和清除策略、質(zhì)量研究以及雜質(zhì)限度制定等各方面，整體控制原料藥和制劑中與亞硝胺類化合物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。
例如，擬進(jìn)行開發(fā)或研究開發(fā)中的原料藥工藝存在生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)，藥企應(yīng)先分析亞硝酸鹽，以及可能形成亞硝胺類雜質(zhì)的相關(guān)試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝酸胺類化合物的生產(chǎn)工藝。
使用時(shí)，則須根據(jù)工藝路線分析后續(xù)可能生成的亞硝胺類化合物結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化工藝，增加適宜的雜質(zhì)清除步驟，制定詳細(xì)的過程控制策略，使得生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的去除。
對(duì)于已上市的原料藥，如發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行生產(chǎn)工藝中存在生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)，藥企應(yīng)及時(shí)展開相關(guān)研究，重新評(píng)估工藝的合理性，制定相關(guān)的控制策略和標(biāo)準(zhǔn)。
應(yīng)選擇具有較高靈敏度的測試方法（如GC-MS、HPLC-MS等）對(duì)亞硝胺類化合物進(jìn)行檢測和控制，并采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證，使得亞硝胺類化合物能夠準(zhǔn)確的檢出。
制劑生產(chǎn)企業(yè)在確定原料藥供應(yīng)商時(shí)，也應(yīng)與原料藥供應(yīng)商進(jìn)行溝通，控制潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)原料藥的質(zhì)量控制符合要求后，方能用于制劑的生產(chǎn)。